慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者在疾病晚期通常表现出明显症状，导致预后较差。因此，中国医学科学院和中国协和医科大学中日友好医院的科研人员将研究重点转向COPD的早期阶段——吸烟阶段。他们发现低氧诱导因子（HIF）-3α通过GPx4轴抑制肺泡上皮细胞的铁死亡，从而有助于防治COPD。

研究团队对36例非吸烟者、吸烟者、COPD前期及COPD患者的外周肺组织样本进行了bulk RNA测序，并利用Mfuzz算法对数据集进行了动态分析。为了探讨HIF-3α的定位，研究还使用了GSE171541和EpCAM共定位分析，并通过SftpcCreert2/+R26LSL-Hif3α基因敲入小鼠及小分子抑制剂的体外实验，进一步探讨了HIF-3α在COPD病理生理中的作用。

研究结果显示，作者观察到在COPD前期，ROS水平显著增加。通过对这四组进行bulk RNA测序，使用Mfuzz计算出10个簇，发现簇7和簇9在COPD前期表现出强聚集现象。GO分析显示，簇7与氧化还原过程高度相关。HIF-3α与肺功能指标FEV1/FVC呈正相关，而MMP9则呈负相关，提示HIF-3α可能在COPD的发生中发挥重要作用。

为了评估HIF-3α的细胞定位，团队通过GEO的scRNA-seq数据鉴定了7种细胞类型。尽管在内皮细胞中HIF-3α的表达较高，但在COPD组的上皮细胞中显著下调。随后，进一步研究还发现HIF-3α在肺泡上皮细胞和支气管上皮细胞中的表达差异，确认其在肺泡上皮细胞中高度表达。

通过独立的人肺样本免疫组织化学和WB实验，研究者确认了COPD患者肺中HIF-3α蛋白水平显著低于非吸烟者和吸烟者。HIF-3α还与EpCAM共同定位于肺上皮细胞。与此相对，HIF-3α在免疫细胞中上调，其在肺泡上皮细胞中则显著低下。

为了解释HIF-3α在氧化应激中的潜在机制，研究者对小鼠肺泡上皮（MLE-12）细胞进行了慢病毒转染和bulk RNA测序，探讨了HIF-3α的表达对铁死亡的影响。结果表明，HIF-3α能够促进GPx4的表达，进而减轻COPD患者的铁死亡。为了证明这一点，研究中使用了RSL3抑制GPx4的实验，结果证实GPx4是HIF-3α过表达后主要的抗氧化因子。

在小鼠实验中，研究小组构建了特定的HIF-3α敲入小鼠，观察到经过6个月的香烟暴露后，肺功能保持良好。通过对肺泡上皮细胞的形态和功能进行评估，发现SftpcCreert2/+R26LSL-Hif3α组表现出更高的肺完整性和较少的肺气肿。",

综上所述，HIF-3α-GPx4轴的激活不仅可以抑制肺泡上皮细胞的铁死亡，还能有效预防COPD的发生。这一发现为COPD的早期干预和治疗提供了新的思路，也为相关的生物医疗研究打下了基础。

我们希望通过研究HIF-3α的作用与机制，为COPD的治疗开辟新途径，更进一步推动生物医疗的发展，助力健康生活。尊龙凯时人生就博期待为您带来更多前沿的医学研究和健康知识。