尊龙凯时人生就博标题：通过CYSLTR2和P2RY6感知神经酰胺加剧动脉粥样硬化

发表期刊：Nature 影响因子：505 客户单位：北京大学

尊龙凯时人生就博研究背景：动脉粥样硬化(Atherosclerosis)是心血管疾病(Cardiovascular Disease，CVD)的主要成因之一，占心血管疾病病理的约60%，并且是导致心肌梗死和中风的重要原因。近年来，有研究发现循环保留的神经酰胺可作为一种独立于胆固醇水平的心血管事件预测标志物，尤其是长链神经酰胺（如C16:0、C18:0和C24:1）。然而，神经酰胺通过跨膜受体介导的信号转导在推动动脉粥样硬化进展中的具体机制依然是该领域的关键科学问题。

尊龙凯时人生就博研究思路：本研究旨在探讨循环中的长链神经酰胺是否通过激活膜结合的G蛋白偶联受体(GPCR)而加剧动脉粥样硬化。我们结合G蛋白信号定量分析、GPCR表达的生物信息学以及NLRP3炎性小体激活的功能实验进行了系统筛选，结果显示CYSLTR2和P2RY6是C16:0神经酰胺诱导炎症小体活化的潜在内源性受体，主要存在于内皮细胞和巨噬细胞中。

研究发现，通过遗传或药理学手段抑制CYSLTR2/P2RY6可以显著减轻神经酰胺诱导的动脉粥样硬化。此外，神经酰胺水平升高与不同程度肾功能障碍患者的冠状动脉疾病严重程度存在正相关。本研究不仅揭示了神经酰胺诱导的CYSLTR2激活和CYSLTR2-Gq复合体的非常规机制，还提供了长链神经酰胺通过直接结合CYSLTR2和P2RY6受体进行跨膜Gq及炎性小体信号传导的结构与分子机制，这为动脉粥样硬化相关疾病的治疗带来了新的潜在策略。

尊龙凯时人生就博主要结果：首先，研究构建了小鼠动脉粥样硬化模型，发现外源性C16:0神经酰胺显著增强了AAV-PCSK9和高脂饮食处理的野生型小鼠动脉粥样硬化。此效应通过caspase-1基因敲除或使用IL-1β中和抗体得到减弱。在体外实验证实，C16:0神经酰胺以浓度依赖性显著上调了内皮细胞和巨噬细胞中的IL-1β生成。

其次，通过生物信息学分析，我们确认了C16:0神经酰胺的受体，由于G蛋白信号的激活，C16:0神经酰胺可以通过CYSLTR2和P2RY6引发炎症反应。这一机制表明神经酰胺通过Gq信号通路激活内皮细胞和巨噬细胞中的炎症反应。

此外，研究探讨了CYSLTR2和P2RY6对神经酰胺加重动脉粥样硬化的介导作用，通过基因敲除与药理学抑制实验表明，CYSLTR2与P2RY6共同介导了神经酰胺诱导的动脉粥样硬化，而这一过程并不影响胆固醇或神经酰胺的水平。

在探讨慢性肾病(CKD)与动脉粥样硬化的关系时，研究发现CKD小鼠血浆中神经酰胺水平上升，并且在冠心病患者中，G3-G5期的CKD患者的神经酰胺水平与CAD的严重程度呈正相关。抑制CYSLTR2与P2RY6显著减轻了CKD小鼠的动脉粥样硬化斑块形成，显示神经酰胺可能作为CKD患者心血管事件的潜在诊断标志。

最后，研究利用冷冻电镜解析了神经酰胺与CYSLTR2结合的具体结构机制。研究显示神经酰胺结合在CYSLTR2的特定口袋中，这一结构揭示了受体选择性识别不同种类神经酰胺的机制。

尊龙凯时人生就博研究结论：本研究聚焦于循环神经酰胺在动脉粥样硬化中的作用机制，发现神经酰胺通过直接结合CYSLTR2和P2RY6激活Gq信号及炎症反应途径，从而加剧了动脉粥样硬化。对于靶向这两个受体的干预策略，将有望在未来为治疗动脉粥样硬化提供新的思路，为患者带来新的希望。